一场造福患者的马拉松药理学家韩锐追忆抗肿瘤药研究

恶性肿瘤是危害人民健康的重大疾病，攻克制服肿瘤是一个世界性难题，经过几代医药研发人员的不懈努力，抗肿瘤药物的研究日新月异，我国的抗肿瘤药物研究也在医学科研人员的共同努力下逐步向更深入的领域延伸，不断取得新的进展。我国抗肿瘤药物的研究,历经了科技人员们从一片荒芜中艰难探索并逐渐添砖加瓦的过程。今年88岁的药物所科学家韩锐便是他们当中的一员，与韩教授的第一次见面是在药物所的会议室,这是一位中等身量、穿着朴素、声音洪亮的长者,几番交谈，言语间让人感受到爽朗、质朴和坦诚的性情，韩教授同时代的科研工作者们出生于风雨如晦的旧时代，经历了与新中国共同成长的研究生涯，参与了科学技术从星星之火到燎原之势的发展，丰富的人生经历也沉淀了岁月洗练后独有的返璞归真和从容平和。“我们这一代人，什么苦都吃过，也见到了现在的好日子。”从他娓娓道来的回忆和讲述中，让我们得以管窥我国抗肿瘤药物研究者的心路历程和抗肿瘤药的研发历史，感受他们那一代科学家以药物研究造福民众的满腔热忱和不懈追求。

开启我国抗肿瘤药研究的先河

1958年，建设社会主义新中国的热情高涨，医疗卫生领域豪迈地提出了“让肿瘤低头、让高血压让路”的口号。为响应国家社会所需，中国医学科学院药物研究所成立了由知名药物化学家黄量教授任组长的肿瘤研究组，包括韩锐在内的诸多知名药学专家都是肿瘤研究组成员。韩锐曾经在河北医学院有过开展抗肿瘤药物实验研究的基础，并且在1958年发表过犀黄丸肿瘤作用的研究论文，还是在校研究生的韩锐被委以重任，被任命为副组长，他和诸多前辈科学家一起踏上了抗肿瘤药物研究的拓荒之路。

起初，他们把目光放在中草药的抗肿瘤筛选上，肿瘤研究组的同事们夙兴夜阑，专注于我国中草药的抗肿瘤效果的研究，完成了对100余种常用中草药的抗肿瘤效果的研究。尽管经过他们规范严格的筛选，并未从中发现有效的抗肿瘤药物，但是这项系统庞杂的工作，对于我国的中草药抗肿瘤研究却意义重大。

当时恰逢新中国成立不久，全国上下各个领域追求跨越式发展，这种对“科学卫星”的浮躁风气对科学界也有影响，有的研究者也多次声称在抗肿瘤药物研究方面取得了突破进展，以此向“五一劳动节”“国庆节”等重大节日献礼，引起了行业内的关注。但是韩锐所在的中国医学科学院药物研究所肿瘤药物研究组，却没有筛选出有效的抗肿瘤药物，难免会承受一定的压力。面对外界无形的压力,研究组却没有打乱节奏,而是坚持严谨的工作态度，经过反复实验，核对结果。事实证明，药物所研究组的研究结果是科学严谨，令人信服的。在人心浮躁的特殊年代，韩锐和同事们实事求是、崇尚创新的科研诚信精神经受住了时间和实践的检验。

在抗肿瘤药物的研究过程中，韩锐作为年轻的科研人员，他意识到做好这项工作的基础首先要了解国内外的研究现状，特别是研究方法的进展和研究方向。为了积累大量专业知识。医学科学院在南院的图书馆成了他最长坚守的阵地，他把自己沉浸在图书馆的丰富资源当中，争分夺秒地汲取知识养分。每周末他和黄量教授交替成为图书馆的“开门人”，这种勤奋好学习惯一直坚持了很多年，为他以开阔的视野借鉴国际研究前沿成果打下基础。

扎根基层临床对患者的痛苦感同身受

1965年，毛泽东发表“626讲话”，提出“把医疗卫生工作的重点放到农村去”。1969年中国医学科学院积极响应，安排大批医务工作者深入边远地区，为最基层的民众健康服务，韩锐被分配到地处西北边陲的青海。

临行前，韩锐服从组织安排，怀抱着服务西北边区的使命感，他卖掉了家具和图书在内的所有家当，全家奔赴青海。当时青海的条件还比较艰苦，他被分配到西宁市第二人民医院，成为了一名肿瘤科医生，长期工作在实验室中的韩锐也由此有了在临床一线体尝病人痛苦的经历。当时的西宁，经济落后，缺医少药，作为青海的省会也只有一条街。前来看病的病人承受着病痛和贫穷的双重折磨，韩锐至今仍记忆犹新。当时一名胃癌晚期病人，因为无法支付住院的200元押金只能忍痛回家，等到过几天重回医院住院时，才知道这名病人回家把家里唯一值钱的房梁卖了，凑齐了住院费，才得以有机会接受治疗。年轻的韩锐目睹了患者痛苦，无形中加深了他对肿瘤危害性和抗肿瘤研究紧迫性的认识，更深化了他作为一名抗肿瘤药研究者的责任意识，这对他三年以后重新被调回到中国医学科学院药物研究所投入相关研究起到了推动作用。

研发我国首例抗肿瘤药N-甲

上世纪60年代，在当时被封锁的情况下，国内的研究完全与西方国家隔绝，中国的抗肿瘤药研究仿佛处于一片孤岛之上，看不到任何西方国家的研究资料。当时韩锐作为肿瘤组组长，身负重任，意识到打破这种知识壁垒迫在眉睫。1972年被调回北京两个月，中华医学会奉命组织第一个医学代表团赴美、加、法三国考察，韩锐被指定为成员之一。临行前，周恩来总理接见了代表团全体成员，语重心长地提出“要特别关注三国对肿瘤研究的长处”，这为医学代表团出国考察指明了方向。这次出访访问了美、加、法三国最好的肿瘤中心，使韩锐打开了眼界，结识了世界上顶尖的一流同行，对肿瘤治疗的现状、抗肿瘤药研究方法及趋势有了清晰的了解，这对他后半生事业的发展有着重要影响。因工作需要他向上级打报告，提出想跟国外建立联系，得到批准后，韩锐开始向西方国家的药物研究机构或肿瘤研究单位写信，希望获取一些有关研究资料，随后果真陆陆续续收到一些同行寄来的研究资料。从这些资料上，韩锐发现了一些国外关于抗癌合成药的研究进展情况。这极大地启发了肿瘤药研究组的同事们。此时，研究组已经进行了两年关于植物药的筛查，没有发现任何有效的药物，于是他们开拓思路，双管齐下，在研究植物药的同时，开始了对合成药的筛查。合成药的筛查很快取得了可喜的进展，那就是N-甲的发现。

在抗肿瘤药的筛选过程中，为提高药物向肿瘤组织的转运和富集，韩锐和同事们将不同的氨基酸连接在溶肉瘤素分子上，合成了甲酰溶肉瘤素苯丙氨酸和甲酰溶肉瘤素缬氨酸等。评价这两个化合物的抗瘤作用时，发现制备的不同批号的样品活性差别较大，他们集思广益寻找原因，认为可能是因为样品纯度不同导致的，或许是因为少量“杂质”具有较强抑瘤作用的原因。虽然当时分析仪器和手段匮乏，但通过日以继夜大量的实验和对比，终于发现反应过程中的中间体甲酰溶肉瘤素作为“杂质”的含量不同，是抑瘤作用强弱的主要因素，证明氮甲比溶肉瘤素、甲酰溶肉瘤素苯丙氨酸和甲酰溶肉瘤素缬氨酸活性强，而副作用低，于是氮甲就这样被偶然发现了，经过药理研究候选药物推向临床研究。其实，偶然寓于必然之中，这是细致的观察，仔细的分析获得的，是集体智慧的结晶。氮甲发现以后，当时国内在西药研发上尚无先例，如何在临床进行试用成为一个阻碍研究进展的关键问题。韩锐和同事们开始积极向苏联学习，终于逐渐摸索出一套从小动物到大动物再逐渐过渡到人，剂量逐渐增加的毒性试验方法，这对我国药物研发意义重大。

1964年，经专家鉴定和有关部门批准，氮甲作为治疗睾丸精原细胞瘤药物上市。应用50多年来，氮甲已是治疗睾丸精原细胞瘤的首选药物，疗效确定和显著。经氮甲治疗，长期存活的患者数十人，其中不少患者还生育了后代。至今氮甲仍是治疗睾丸精原细胞瘤的首选药物。这是中国第一个创制抗肿瘤新药，并作为法定药物收载于中国历版药典。氮甲的研究获1978年全国科学大会奖。毛主席的老友美籍华人科学家李振翩教授著书介绍新中国抗癌药研究时指出，“氮甲是中国抗癌药中研究最深入的药物”。

独辟蹊径创新治疗方式

韩锐参加的第二个抗肿瘤药物是甘磷酰芥的研究。药理研究发现，甘磷酰芥对于多种动物肿瘤有抑制作用，这时候，韩锐无意中发现了一种万能溶剂（DMSO），可以将药物溶解其中，并促进其吸收。

韩锐认为，DMSO能否促进甘磷酰芥从皮肤吸收是一值得研究的课题。他萌生了用涂抹的方式来试用抗肿瘤药的想法。他用Walken癌256接种大鼠背部双侧的方法观察药物的吸收及疗效，证明DMSO可促进甘磷酰芥吸收，使涂药双侧肿瘤消失。这项试验引起天津市第二中心医院朱景元教授的兴趣。实验结果说明，涂抹的方式对于药物吸收是很有效的。随后韩锐与朱景元教授合作，把这个方法用在了一位鼻腔淋巴瘤患者身上，经过一段时间的治疗，病人的情况得到了好转，肿瘤明显缩小。韩锐这个大胆的设想得到了实验结果的印证。经过大量临床试验，表明对于恶性淋巴瘤、乳腺癌、子宫颈癌具有肯定疗效，局部的涂抹对于癌性溃疡尤其效果显著。这项成果获得1982年卫生部重大科技成果甲级奖，也获得了美国专利，这是我国科研工作者实力的证明。

造福白血病患者——治疗急性白血病药物的研发

20世纪70年代，韩锐参加并领导了海南粗榧的研究。这一项研究在国际上由我国首先获得成功，领先于美国同行，在学术上和生产上都有较大的意义。现该药已用于临床治疗急性粒细胞白血病以及红白血病等。该研究1980年获得卫生部二等甲级成果奖及国家科技进步一等奖。

对三尖杉脂碱的研究缘发于与海南187医院的合作，该院当时的检验科何平主任发现国际上关于粗榧含有抗癌成分的可能性，意识到可以开展海南特有植物海南粗榧的抗肿瘤成分研究，187医院的研究人员对海南粗榧进行了简单检验，证明其粗提取物有抗肿瘤作用。他们希望与药物研究所合作，开展规范深入的研究。这个想法与多年躬耕于植物抗癌成分筛查的药物研究所一拍即合。韩锐带领科研人员很快投入到研究中，和药物研究所的植化室薛智教授等合作，从海南粗榧中提取出有效成分，分离出来三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱等四个酯碱，并通过动物实验发现，确实有抗肿瘤效果，但是只对一种肿瘤——小鼠白血病有效。将一种植物有效成分推荐上临床是一非常具有挑战性的工作。需要进行小鼠的急性毒性、大鼠及狗的亚急性毒性研究。要发现其毒性特点、严重程度及可恢复性。这类研究不仅工作量大，还要观察细微严谨。当时实验条件很差，没有仪器，一切皆需人工操作。在团队十几人的一致努力下，经过一个多月起早贪黑的忙碌，终于把毒理研究做完，初步明确了临床试用的起始剂量及可能的毒性特点和安全剂量。

为了使三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱尽快推向临床，韩锐携带制作完成的两种酯碱前赴海南岛解放军187医院进行合作研究，为期半年余。Ⅰ期临床试验是一项风险很大的工作，为此组成了以187医院院长为首，包括韩锐及各科室主任在内的领导小组。第一个病人试药的时候，因为要进行静脉注射，尽管之前进行了完备的临床前实验，但是仍存在极大的不确定性，一切不良反应的应对必须是迅速及时的，韩锐和187医院的儿科、药房、检验科主任制定了完备的抢救方案，大家一夜都没有合眼，时刻准备着应对不良反应。病人用药后的效果是可喜的，注射六天以后，白细胞明显下降。第二个病人开始逐渐加大剂量，尽管出现了可以忍受的呕吐，但是注射一周以后，白细胞下降，半个月之后，症状明显改善，出血减少，退烧了，人也能下地并开始吃东西。随着病患的不断好转，整个医院的医务人员沸腾了，为他们长期以来的探索得到回应，为能给患者减轻病痛而感到无比幸福。随后浙江大学附属医院也开展了30多例的临床试验，证明了海南187医院研究结果的科学性。海南粗榧是中国的特产植物，其中三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱的含量很低。因此资源供应是一严重问题。在187医院期间，韩锐和何平曾去五指山的尖峰岭采树皮，深知原料采集的艰辛。他们合作了五年，187医院共采集提供了上吨的树皮原料。

中国对三尖杉酯碱的研究成果引起了美、澳等国研究者的重视，成为在美国进行临床试用的第一个中国开发的抗癌药物。在应邀访美期间，韩锐与国外同行共同合作完成了三尖杉酯碱的抗癌作用机理研究，证明三尖杉酯碱的初始机制为蛋白质合成的抑制，引起白血病细胞凋亡，它不抑制RNA合成。他们还研究了三尖杉酯碱与其他抗癌药配伍的效果，并用高效液相色谱法和气质联用方法测定血清中三尖杉酯碱及高三尖杉酯碱浓度等研究。1986年，海南粗榧的研究获得了国家科技进步一等奖。

醉心于抗击癌症研究的新途径、新靶点

1981年，韩锐回国后担任以研究抗癌药为主的药理学第一研究室主任。韩锐的研究领域不断拓宽，他对抗癌药的研究也越来越系统全面，开拓了肿瘤治疗的新方法，癌症分化诱导疗法的研究就是其中之一。韩锐认识到当时的抗癌药大都属细胞毒药物，对正常组织造成的损伤往往会导致严重的毒副反应。他把提高药物对癌细胞作用的选择性作为研究目的，开始寻找具有新作用靶点的化合物，力图通过改变癌细胞增殖分化不受机体调控的特性，使癌细胞向正常细胞转化，达到既消灭癌细胞又不损害正常细胞的效果。肿瘤的分化诱导疗法就是基于这种设想的肿瘤治疗新路。韩锐和同事从1981年开始着手实验，研制的维胺酯及维胺酸可诱导人体早幼粒白血病细胞向成熟细胞分化，抑制c-myc等癌基因表达，并可激活巨噬细胞，增强机体抗癌能力，说明其作用机理不同于传统的细胞毒药物。在临床上，维胺酯对痤疮、颜面粟性狼疮等皮肤病有突出的疗效。这项成果获1985年卫生部乙级奖及1986年国家科技进步三等奖。第三代维甲类化合物的结构及活性关系的研究获得美国专利。

韩锐还开展了癌光化学疗法的光敏剂研究。光化学疗法（或称光动力学疗法）是近年来颇受各国学者重视的一种癌症新疗法。放射治疗会对照射野中的正常组织产生损伤，而光动力学疗法对周围正常组织几乎无影响，而且对放化疗抵抗的肿瘤同样有效。韩锐领导的工作组与扬州生化药厂合作，试制成功了一种定名为光叶啉(YHpD)的光敏剂。这个制剂的光动力学作用比国际常用的制剂photofrin II及中国研制的其他光敏剂更强。临床试用证明诊断治疗10种恶性肿瘤共845例，诊断符合率为89.8%，治疗有效率为89.4%。对颜面部及某些管腔脏器肿瘤如舌癌、膀胱癌、支气管肺癌等有较好疗效，可保持患者的正常功能及外貌。这项研究成果获得了1985年三委一部颁发的“六五”攻关奖及1986年卫生部甲级成果奖。

韩锐还带领其团队研发了作用于微管蛋白的药物。韩锐和同事们利用干扰微管蛋白聚合或解聚的药物均可影响细胞的分裂的原理，发现了在试管内测试化合物对微管蛋白聚合和解聚的影响可用作抗癌药筛选的一种模型。他们采用这一模型寻找到了一些有苗头的化合物，并对抗癌药物紫杉醇(Taxol)的作用机理进行了深入研究。这项研究获1988年卫生部科技进步三等奖。在这项技术基础上研发的国产紫杉醇（紫素）获国家科技进步三等奖。

在沟通交流中成长

鉴于中国的抗肿瘤研究队伍太小，韩锐乐于向国内同行们分享传授研究经验。他和同事们在抗肿瘤药物研究中的不懈追求和悉心研究，探索出了我国开展抗癌药研究的一整套方法和模式。为了推进我国抗肿瘤药物研究的共同发展，韩锐开始无私地举办培训班，邀请全国各地医药研究机构的科研工作者到药物研究所学习交流，为学员亲自授课，示范或提供实验操作机会。他们一共举办了四期培训班，包括白血病细胞的分化、癌的化学预防、微管蛋白的聚合和解聚及癌的侵袭与转移，每期20余人，在学界受到好评。

韩锐重视并积极参与国际交流，注重学习和吸收发达国家的先进经验，提高国内的肿瘤药研究水平。1972年2月尼克松访华打开中美关系的大门，我国派往美国的第一个学术团体就是医学代表团，代表团的成员是周总理亲自审定的，团长是吴蔚然，成员包括林巧稚、刘士廉等十余位在全国医学界有重要影响的科学家，这也是一次成功的人民外交。韩锐作为代表团成员参加了这次访问活动，他和代表团其他成员一起，考察美国的肿瘤和心血管专业方面的工作，参观了美国先进的医疗和教学机构，与哈佛大学、斯坦福大学和密苏里大学堪萨斯分校的同行和医学生们进行了深入交流和座谈，了解相关医学领域最新的研究进展。值得一提的是，代表团不但在美国受到了热烈欢迎和贵宾级的接待，还在白宫受到了尼克松总统的接见，他们的访问在美国社会各界引起较大反响，在中美医学交流领域起到了破冰作用，出色的完成了国家交付的神圣使命，对改善中美关系做出了贡献，《人民日报》也在当时全程报道了这次访问活动。

1979年哥伦比亚大学校长邀请中国肿瘤代表团共同探讨肿瘤药研究进展。由肿瘤医院李冰带队，全国各地的知名专家应邀参加，韩锐是大会主要报告人之一，他在会上报告了三尖杉脂碱的研究进展。美国相关杂志报纸刊登了他的报告摘要及中国草药（三尖杉酯碱）要在美国试用的消息，引起了世界同行的广泛关注。第二年他接受美国耶鲁大学医学院药理系主任汉休麦教授及纽约蒙塞纳医学院肿瘤研究所所长霍兰德教授邀请，分别在两校任访问副教授，进行合作研究，对三尖杉脂碱的研究起到了重要的推动作用。

韩锐具有知识分子坚持真理的气节。国外一家国际化医药公司曾经无端企图抹黑韩锐和其同事们进行的紫杉醇药物研发工作，对国内研制的紫杉醇药效提出质疑。韩锐知道消息后非常义愤，他和其合作者方起程教授通过有关部门向该医药公司下了战书，要求双方公平公开地对各自的紫杉醇的质量进行检验和对比。自知理亏的外国医药公司最后收回了原先的不实言论。为了广大患者的利益，中国医学科学院药物研究所还主动下调价格，让紫杉醇这种广泛应用但主要依赖进口且价值不菲的药物，为更多的患者带来了福音。

他十分重视培养青年科技人才，在他的指导下，培养了8名硕士生、13名博士生和2名博士后，培养了一批新药研发专业人才。为表彰他在医学教育中的突出贡献，2017年北京协和医学院百年校庆之际，他和方圻、王爱霞、罗慰慈等共10知名教授一起为被评为“北京协和医学院一级教授”。

多年来，韩锐在国内外学术刊物上发表论文270余篇，主编专著3部，其中《肿瘤化学预防及药物治疗》获得1996年卫生部科技进步二等奖及教育部优秀科学著作奖，《抗癌药物研究与实验技术》获1999年卫生部科技进步三等奖，为中国的抗肿瘤药物研究做出了杰出的贡献。由于工作表现优异、成绩突出，1959年，韩锐被院校推选为特约代表，参加了汇聚全国各行各业劳动模范的群英会，受到了党中央领导的接见。他还应邀被日本富山医科药科大学聘为客座教授工作一年，因成绩突出被授予该校第一位外籍名誉博士称号。1990年被中国医学科学院中国协和医科大学授予教书育人、服务育人先进工作者。1991年被北京市总工会授予“首都劳动奖章”，同年获得国务院政府特殊津贴（甲等）。1999年被授予中国科技发展基金会/中国药学会中国药学发展奖（药理学）。他几十年如一日，刻苦钻研，为癌症病人造福，为中国科研事业赶上世界先进水平而奋力拼搏。

战乱中拼凑出一张平静的书桌

韩锐出生于铁岭县懿路一个典型的农民家庭，尽管家境贫寒但是一向开明的父母却将他们兄妹四人都培养到大学毕业，成为各自领域内的工程师、教授、专家。韩锐的童年正好是东北作为日本殖民地时期，他中学时代考取了南满中学堂，受到日本人的奴化教育，韩锐深切感受到亡国奴的屈辱和艰辛，心情压抑苦闷，渴望民族独立和国家的强大。

中学毕业前夕，韩锐得了类风湿关节炎，病情逐渐加重，他不得不终止了学业，缠绵病榻多日。国家的苦难，父亲早年因肺炎病逝的悲伤，经济上的窘迫，以及身体上病痛，让这个少年承受了超越年龄的考验，在逆境磨练中他逐渐树立了将来知识报国和学习医科的理想。

一个偶然的机会，一位医术高明的老中医解除了韩锐的病痛。病愈后的韩锐经过努力考取了沈阳医学院学习医科。不久内战爆发，韩锐积极参加反美反扶日活动及“反饥饿、反内战斗争”等爱国活动。随后学校因为战乱停课，为了继续读书，他和同学们一起到沈阳医学院北平办事处学习。尽管环境艰苦，他仍想尽一切办法自学，避免落下学业。他在北大红楼附近孑民图书馆坚持自学，在中法大学学习英文。在北京的那段时间，因为目睹国民党政府的腐败，不满“朱门酒肉臭，路有冻死骨”的社会现实，他和一批东北进步同学经地下党介绍，经过几天的长途跋涉，突破重重封锁线，步行数日到达华北解放区参加革命。尽管那里物质条件艰苦，但是韩锐却表示，在解放区的日子心情愉悦，内心对国家、社会的未来充满了希望。

随着解放战争的逐步取得胜利，终于韩锐迎来了重续学业的机会，在华北大学政训班毕业后，又由组织安排回到中国医大学习，并在毕业后留校先后在生理教研组及药理教研组工作。工作几年后，1956年在党的向科学进军的号召下，韩锐考取了协和医学院金荫昌教授的研究生，“千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金”，始终怀抱着对知识、对真理的渴望和追求，他跌跌撞撞地完成了对药理学专业的学习。毕业后被留校，加入到医科院协和这个大家庭中来，为以后在药物研究所从事一生的肿瘤药物研究奠定了基础。

有人把药物研发比作耗时的马拉松，只有治愈患者，药到病除才是唯一的终点。韩锐反复强调，抗肿瘤药物研究任重道远，尽管当前人类对抗肿瘤药物的研究取得了诸多成就，但是距离攻克癌症，彻底为肿瘤患者解除病痛，还有很长远的道路要走，我们的科研工作者还有很多工作要做。虽然已经离休多年，但对于抗肿瘤药物的研究进展，他一直关注并期许良多。

正是因为韩锐这样的科学家们在造福病患的理想信念驱动下献身科研事业，以对医学科学的热爱，将科学精神的追求作为自己的人生价值，把国家的需要作为自己终生奋斗的事业，吃得了苦头，耐得住寂寞，才终于守得云开见月明，推动了我国抗肿瘤药物研究的不断进步。

（高翠峰/文 照片由中国医学科学院药物研究所提供）