Hepatology | 遵义医科大学多单位合作，陆远富等团队发现铁过载相关慢性肝病的潜在治疗策略

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铁过载是普通人群中常见的现象。肝脏作为铁的主要储存部位，易发生铁中毒。Farnesoid X 受体 (FXR) 调节胆汁酸代谢并与各种肝脏疾病有关。该研究旨在确定 FXR 是否在调节铁肝毒性方面发挥作用。

2021年12月6日，天津大学Zhang Youcai及遵义医科大学陆远富共同通讯在Hepatology在线发表题为“Suppressed farnesoid X receptor by iron overload in mice and humans potentiates iron-induced hepatotoxicity”的研究论文，该研究数据表明，铁抑制了人和小鼠肝细胞以及小鼠肝脏和肠道中 FXR 的表达和信号传导。FXR 缺乏会增强铁的肝毒性，伴有肝脂肪变性以及铁和胆汁酸稳态失调。FXR 负向调节铁调节蛋白 IRP1/2 并阻止肝脏铁积累。强制 FXR 表达和配体激活显著抑制铁喂养小鼠的铁肝毒性。FXR 激动剂 GW4064 几乎完全恢复了铁喂养小鼠的胆汁酸信号传导失调和代谢综合征。在患有高铁蛋白血症的成人和患有 β-地中海贫血的儿童的血清中，结合的初级胆汁酸增加而 FGF19 减少。

总之，该研究发现FXR 在调节铁稳态中起关键作用，并保护小鼠免受铁的肝毒性。靶向 FXR 可能代表铁过载相关慢性肝病的治疗策略。

铁是各种基本生物过程所需的必需金属元素，例如能量转导、DNA 生物合成和氧化还原反应。然而，过量的铁会在各种器官的实质细胞中积累，导致细胞毒性和组织损伤。铁过载是一种相对常见的临床病症，发生在遗传性血色病和β-地贫等遗传性疾病患者，以及需要输血或溶血性疾病的患者中。

作为铁的主要储存场所，肝脏尤其受到过量铁及其毒性作用的影响。铁过载常见于患有各种慢性肝病的患者，例如脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化、丙型肝炎病毒感染、肝硬化和肝癌。30%-70% 的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 患者发生肝铁超负荷，NAFLD 是最常见的肝病，全球患病率约为 25%。然而，铁过载在慢性肝病发病机制中的作用机制仍未明确。

Farnesoid X 受体 (FXR) 是一种核受体，在控制胆汁酸、脂质和葡萄糖稳态方面起着关键作用。FXR 以其通过抑制肝脏中胆汁酸从头合成的反馈机制调节胆汁酸稳态的作用而闻名。胆固醇 7α-羟化酶 (CYP7A1) 是肝脏胆汁酸生物合成经典途径中的限速酶。在肝脏中，FXR 诱导小异源二聚体 (SHP) 的表达，其与肝脏受体同源物 1 (LRH-1) 形成异源二聚体并与 CYP7A1 的启动子结合，导致 CYP7A1 表达下调 。

FXR 激动剂可防止小鼠饮食中铁诱导的肝毒性（图源自Hepatology）

在肠道中，FXR 诱导成纤维细胞生长因子 19（FGF19，小鼠同源物FGF15）的表达，该因子通过门静脉到达肝脏，与 FGF 受体 4/β-klotho（FGFR4/β-KL）结合，并且激活下游信号，导致 CYP7A1 表达的抑制。此外，FXR 在调节胆汁酸的肠肝循环中起着关键作用。在肝脏中，FXR 诱导胆盐输出泵 (BSEP)，这是胆汁酸排泄的主要转运蛋白。

越来越多的数据表明 FXR 激动剂对 2 型糖尿病、高甘油三酯血症、胆汁淤积和胆固醇胆结石病具有治疗作用。FXR 激动剂奥贝胆酸 (OCA) 目前用于治疗原发性胆汁性胆管炎。然而，FXR 在铁过载相关肝病中的作用，以及 FXR 是否对铁诱导的肝损伤的保护至关重要，目前仍未确定。

在这里，该研究证明铁抑制 FXR 并失调小鼠的胆汁酸稳态。铁过载在临床上与胆汁酸增加和血清中 FGF19 减少相关。FXR 对调节铁的肝毒性和铁平衡至关重要。强制 FXR 表达和配体激活都可以逆转膳食铁诱导的肝毒性，表明在铁过载相关肝病的临床治疗中具有潜在的转化价值。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.网址未加载/doi/10.1002/hep.32270

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信息来源 | inature

编辑 | 龚喜

审核 | 李均