“科”创未来 | 华中大第五十一期科研资讯

编者按

“苟日新、日日新、又日新”，创新是引领发展的第一动力。华中大始终以引领科技进步为己任，在“谋创新”中“谋未来”，创造一项又一项骄人的科创成果！

金马在《21世纪罗曼史》中如是说，“以空前未有的热情，焕发青春的创新功能，激发人人独特的创新精神，使民族的、国家的创新智慧来一个总爆发！使个体的、群体的创新潜能来一个大爆发！”

“科”创未来，旨在带领大家了解华中大最新科研资讯。我们颂扬那些深耕科技兴邦国的大师们，同时也在华中科技大学这片土地上，期待一个又一个的腾飞。

生命学院栗茂腾课题组解析人工异源四倍体杂种萝卜甘蓝基因表达模式

12月1日，生命科学与技术学院栗茂腾教授课题组在园艺领域排名第一的期刊Horticulture Research发表了标题为 “Genome-wide unbalanced expression bias and expression level dominance towardBrassica oleraceain artificially synthesized intergeneric hybrids ofRaphanobrassica”的研究论文，揭示了人工合成新种质角果中的基因表达模式。

Raphanobrassica的角果出现了非常有趣的表型，可明显分为上下两个部分。对其角果不同部位进行基因表达模式研究对揭示多倍性的远缘杂种进化等具有重要意义。该文对Raphanobrassica及其亲本萝卜和甘蓝在花后35天角果皮和种子中的基因表达模式进行了分析，结果发现：Raphanobrassica角果皮的上部、中部、下部及种子中40%左右基因的表达水平呈现为甘蓝显性（Expression level dominance），进一步研究还发现Homoeolog expression bias总体上明显偏向于甘蓝，但不同部位的偏向性有所差别。和亲本材料相比，Raphanobrassica角果中大量基因的表达水平都出现了明显下调，发生了明显转录组休克（Transcriptome shock）现象。

远缘杂交是种质资源创新的主要途径之一，项目组吴江生教授通过萝卜和甘蓝杂交，结合连续多年田间和实验室选择获得了遗传稳定的属间杂种Raphanobrassica（萝卜甘蓝，2n=4x=36）。栗茂腾教授课题组前期研究表明，人工合成的异源四倍体萝卜甘蓝新种质具有优良的抗根肿病和抗菌核病特性，在抗病育种中具有很好的应用前景。

航空航天学院胡元太教授课题组提出压电PN结性能调控的人工势垒方法

我校生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授、杨祥良教授在国际著名期刊Theranostics上发表了题为“Tumor-specific activatable biopolymer nanoparticles stabilized by hydroxyethyl starch prodrug for self-amplified cooperative cancer therapy”的研究论文。

据了解，当器件结构具备压电性与半导体性耦合特征时，机械变形能够诱发人工势垒。利用人工势垒可对PN结空间电荷区进行构型改造，从而提高界面区域的载流子复合率，促进电子电流与空穴电流的相互转换，实现压电PN结性能的提升。

胡元太等人摒弃半导体物理中的耗尽层近似和小注入假设，打开PN结势垒区域以充分显示界面附近剧烈变化的物理过程，建立了多物理场与载流子耦合的压电PN结分析模型，提出了人工势垒调控方法，开展了人工势垒与空间电荷区的耦合作用分析。他们的研究结果显示：张应力模式人工势垒对空间电荷区进行构型重建后输出的I-V特性得到大大提升，而压应力模式人工势垒在与空间电荷区发生强的相互作用后其输出性能也能得到有效提高。这表明前者应该作用于空间电荷区之内，而后者应该作用于空间电荷区之外。他们的进一步研究发现，当掺杂浓度为1×1021m-3且加载宽度等于空间电荷区尺寸时，张应力模式可提高PN结输出电流至原输出电流的7.16倍，而压应力模式则可提高至原输出电流的5.18倍。该项研究结果对压电电子器件的性能调控提供了一种思路，对新型压电电子器件的研发具有一定的指导意义。

生命学院李子福教授杨祥良教授在羟乙基淀粉智能纳米药物方面取得新进展

在过去几年中，化学动力学疗法 (CDT) 已成为一种有前景的肿瘤特异性癌症治疗策略，它采用芬顿反应将内源性H2O2（肿瘤细胞中的高水平）转化为剧毒的羟基自由基来杀死癌细胞。不幸的是，肿瘤细胞中高浓度的谷胱甘肽以及低的芬顿催化活性严重限制了CDT的治疗效率。

针对以上问题，我校生命科学与技术学院、国家纳米药物工程技术研究中心李子福教授、杨祥良教授在国际著名期刊Theranostics上发表了题为“Tumor-specific activatable biopolymer nanoparticles stabilized by hydroxyethyl starch prodrug for self-amplified cooperative cancer therapy”的研究论文。

本研究通过使用多巴胺和铜离子作为前体，利用课题组前期制备的氧化还原响应性羟乙基淀粉前药（HES-SS-DOX）作为稳定剂，采用简单的“一锅”配位聚合策略制备了一种生物安全、稳定且肿瘤微环境可激活的智能纳米药物。在该纳米药物中，铜离子的掺杂能够大大提高聚多巴胺的光热效应，优异的光热效果能够进一步提高CDT催化效率，同时促进化疗药物阿霉素的释放；铜离子的还原和羟乙基淀粉前药中二硫键的断裂都会消耗内源性的谷胱甘肽，从而进一步放大肿瘤细胞内的氧化应激。此工作设计的羟乙基淀粉基纳米药物在体内外研究中都显示出良好的治疗效果，低的毒副作用，有望为未来设计肿瘤特异性可激活的高效抗肿瘤纳米药物提供新的见解。

宁康团队在利用微生物组大数据靶向高效辅助预测蛋白质三维结构领域取得突破

日前，生命科学与技术学院宁康教授团队联合美国密歇根大学计算医学与生物信息系张阳教授团队，在利用微生物组大数据靶向高效辅助预测蛋白质三维结构领域取得突破。该联合团队研究成果“Decoding the link of microbiome niches with homologous sequences enables accurately targeted protein structure prediction”12月7日发表在在国际知名学术杂志美国国家科学院院刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS。宁康教授、张阳教授为并列通讯作者，博士生杨朋硕和博士后郑伟为并列第一作者。

该研究通过解析不同生态位下的微生物组与蛋白结构的关系，在世界上首次在宏观层面发现了来源于微生物组的同源序列在不同生态位中的不均衡分布和富集特征；进而利用富集特征构建机器学习模型用于预测未知结构蛋白的同源序列的来源微生物组的生态位，高效补充同源序列。通过收集42.5亿的微生物组蛋白(来自地球上最主要的四个生态位：肠道，湖水，土壤，发酵罐)，该团队预测出了1,044个未知结构蛋白的可靠结构(占当前Pfam蛋白质家族数据中未知结构蛋白总数的约1/8)。通过解析微生物组生态位与预测出的1,044个蛋白结构的关联后，发现不同生态位的微生物组数据对不同蛋白结构的预测能力存在差异。而这一预测能力的差异通过对微生物数据补充同源序列的边际效应和微生物数据的利用效率的评估得到进一步的定量描述。

该研究是系列研究“利用宏基因组数据和人工智能技术辅助蛋白质结构预测”的第二期工作。在第一个研究中，该合作团队利用海洋微生物组大数据辅助预测蛋白结构，发现预测出可靠结构的蛋白结构参与海洋微生物组中重要的光合作用通路，初步揭示了微生物组与构建的蛋白结构之间的关系，一期研究于2019年11月发表在生物学领域权威期刊Genome Biology。

而作为二期工作，该研究在更加宏观层面验证了这一重要的微生物组-序列-蛋白结构之间的关联性，并且构建了基于机器学习的靶向方法来更高效地利用微生物组辅助预测蛋白质结构和功能。一方面，该工作可以作为利用宏基因组序列辅助预测蛋白结构并解析其潜在功能的”蓝皮书”，为进一步完善蛋白质结构预测方法指出了方向。另一方面，该工作首次发现了来源于微生物组的同源序列在不同生态位中的不均衡分布和富集特征，为更深入的理解功能基因的适应性进化提供了新的视角。

刘剑峰教授课题组关于GABAB受体激活机制研究又多一项重要发现

G蛋白偶联受体（GPCR）是人体最大的细胞膜受体蛋白家族，参与调控多种重要生理功能，是药物研发的重要靶点，直接或间接靶向它们的上市药物超过50%。γ-氨基丁酸（GABA）B型（GABAB）受体是中枢神经系统主要抑制性神经递质GABA的代谢型受体，属于C族GPCR，在中枢神经系统及多种不同组织中广泛分布，其介导的GABA系统功能紊乱与许多神经疾病有关，如焦虑、抑郁、癫痫、自闭症、药物成瘾和精神分裂症等，是重要药物靶点之一。目前，针对GABAB受体的上市药物只有正位激动剂如巴氯芬（Baclofen）。正向变构调节剂（PAM）是GABAB受体新型配体，通过作用于受体特异性变构调节位点调控GABAB受体活性，具有很好的受体特异性和药理学特性。多种动物模型实验结果显示，GABAB受体PAM可以协同正位配体有效改善如药物成瘾和疼痛等多种疾病症状，并具有全新的药效特点。

GABAB受体特异性PAM可以为天然配体GABA生理效应的时空特异性调控提供帮助，具备激动剂效应可以直接激活GABAB受体的PAM（ago-PAM）为相关疾病治疗提供了新的可能。但是，GABAB受体特异性PAM的激动剂效应尚无法直接预测，ago-PAM激动剂效应的具体作用机制尚不清楚。

国际知名期刊eLife在线发表了生命学院学院刘剑峰教授团队题为“Allosteric ligands control the activation of a class C GPCR heterodimer by acting at the transmembrane interface”（变构配体通过跨膜相互作用界面控制C族GPCR异源二聚体激活）的最新科研成果。

刘剑峰教授课题组延续之前的研究成果，采用不同功能实验方法对3种GABAB受体特异性PAM在多种不同组合嵌合体受体以及大量突变体受体中表现出的功能特性进行了系统研究发现：1）虽然3种PAM具有不同的化学结构特征，但它们都作用于GABAB受体激活过程中两个亚基跨膜螺旋6（TM6）相互作用界面形成的结合口袋之中，并通过跟不同的氨基酸残基相互作用稳定受体的这种特异性活性构象来介导受体的激活效应；2）位于GB2亚基七次跨膜结构域一个特异性较深区域的氨基酸残基可以控制GABAB受体的组成性活性，进而直接参与ago-PAM激动剂效应的调控；同时C族GPCR其他成员如mGlu5受体中的相同拓补结构区域也可以调控受体的组成性活性。GABAB受体ago-PAM直接激活受体的作用机制研究为我们更好地理解GABAB受体变构调节的功能多样性提供了帮助，为针对GABAB受体的新药研发提供了新的思路。此外，这些配体-受体相互作用和功能特性的机制原理对C族GPCR其他成员的相关研究具有借鉴意义，也为针对这一重要GPCR受体家族成员的新药开发提供了进一步的理论支持。

此项工作是刘剑峰教授课题组对GABAB受体激活机制研究的又一重要发现。由我校生命学院、教育部分子生物物理重点实验室博士后刘磊和博士生范治然在刘剑峰教授指导下，同法国国家科研中心功能基因研究所Pin & Rondard课题组以及西班牙加泰罗尼亚高级化学研究所药物化学实验室合作完成的。

华中科技大学本科招生工作办公室

来源 / 华中大新闻网

编辑 / 罗宇慧

校对 / 姚子艺

审核 / 胡涛