吉林大学中日联谊医院崔树森教授团队研究发现COMP基因突变可以导致家族性腕管综合征的发生

7月20日，吉林大学中日联谊医院手外科崔树森、李春雨教授团队，与香港大学、哈佛大学合作，在《Nature Communications》上发表了题为“Mutations in COMP cause familial carpal tunnel syndrome（COMP基因突变导致家族性腕管综合征）”的学术文章。文章报道了COMP基因突变可以导致家族性腕管综合征的发生，这是世界上首次发现与腕管综合征直接相关的遗传基因。中日联谊医院手外科李春雨副教授和香港大学医学院的王旎博士为该论文的共同第一作者。崔树森教授与香港大学医学院高波助理教授以及哈佛大学的杨英姿教授为本文的共同通讯作者。吉林大学中日联谊医院是该论文的第一完成单位，这也是吉林大学附属医学院的临床医生首次在Nature系列刊物中以第一作者，共同通讯作者以及关键合作者的身份，围绕临床单一疾病发表系统性研究论文。

腕管综合征一般散在发病，其中约17～39%患者具有遗传倾向，60%的患者双侧发病，对双胞胎患者的研究提示该疾病遗传度大概在46%，这说明腕管综合征的发病机制与遗传因素密切相关。但人们仅仅发现神经系统等相关遗传疾病会伴发腕管综合征（如HNPP、TTR类淀粉沉积症等），对于单纯由结缔组织卡压导致的大多数腕管综合征来说，遗传因素不明。2019年科学家利用英国生物样本库（UK Biobank）的数据进行了全基因组关联分析（GWAS），结果提示涉及骨骼生长和细胞外基质结构的基因变异可能对腕管综合征的形成有所贡献，但机理不明，也没有功能性突变被确定。2012年，崔树森、李春雨教授团队，与香港大学和哈佛大学合作，从手外科收治的吉林省内一例双侧腕管综合征家系入手，系统研究了该病的遗传信息及发病机制，目前已取得突破性成果。

此研究历时近20年（2001-2020），调查随访了两个腕管综合征家系共计300余例成员，其中确诊病例多达100余人，这种单基因遗传模式的患者群体为腕管综合征的研究打开了突破口。研究团队通过详细缜密的调查分析获取准确的遗传系谱，并采用最新的基因检测手段最终发现了COMP基因上的新的致病位点。COMP蛋白是一种多聚体形式的细胞外基质蛋白，在胶原纤维形成和维持细胞外基质结构中发挥着重要作用。研究发现，腕管综合征特异的COMP突变影响了其多聚体的形成，突变蛋白在肌腱细胞中分泌受阻。在此基础上，科研团队构建了COMP突变小鼠模型，在小鼠体内也观察到了与患者组织样本相类似的分子水平变化和渐进的组织纤维化，从而模拟了人类腕管综合征的表型并进一步明确了致病机理。此外，研究还发现外加的急性损伤可以大幅加速表型的出现，得以解释环境因素和长期过度使用优势手等机械因素可能是发病的主要诱因。

基因水平的新发现和分子机制的研究为临床工作提供了重要的依据和方向。结合组织的超微结构和临床影像学分析，研究团队还发现携带致病基因患者的腱性系统，包括腕管内屈肌腱及跟腱的发育均存在特异性，导致其较正常对照人群更容易罹患腕管综合征，间接提示了散发疾病的发病机理，这在以往的临床及科研当中从未被提及。据此，临床团队将MRI、彩色多普勒和肌电图三位一体的技术开创性地应用于腕管综合征的诊疗，达到了精准定位，精确诊断，和个性化术式选择。真正实现了从临床需求到基础科研，再将科研成果服务于临床工作的升级转化。

此项研究，首次揭示了细胞外基质蛋白突变诱发的细胞应激反应和细胞外基质环境的变化可能是造成腕管内结缔组织增厚、纤维化，压迫正中神经导致腕管综合征的重要原因。同时，也明确了遗传因素对于腕管综合征发病机制的重要作用，为腕管综合征的预防和治疗提供了新的思路。这一稳定遗传的单基因遗传疾病的特性也为人类基因组的功能解析提供了有效信息。作为手外科最常见的周围神经卡压性疾病，腕管综合征的人群患病率高达1-5%左右，逐渐加重的手部感觉和运动功能病变严重影响患者工作生活，该成果对这一广大患病群体的诊治及相关系统性疾病研究具有重要的社会价值和科学意义。

此研究得到了吉林省科技厅国际合作项目、国家自然科学基金、国家卫健委临床重点专科项目的支持。

消息来源 |吉林大学中日联谊医院

执行编辑 | 高畅

出品单位 | 吉林大学招生办公室