我校通过色胺炔酰胺的级联环化策略实现了 Aspidospermidine相关天然产物的全合成

我校无涯创新学院刘永祥教授课题组通过色胺炔酰胺的级联环化策略实现了Aspidospermidine相关天然产物的全合成

近期，沈阳药科大学无涯创新学院刘永祥教授课题组通过独立发展的Brnsted酸催化的色胺炔酰胺级联环化策略，以线性步骤12-14步、总收率7.1%-12.0%实现了Aspidospermidine等四个相关天然产物的全合成。相关研究成果以“Total Syntheses of Aspidospermidine,N-Methylaspidospermidine,N-Acetylaspidospermidine and Aspidospermine via a Tandem Cyclization of Tryptamine-Ynamide”为题发表于Organic Letters(IF 6.0 DOI: 10.1021/网址未加载lett.1c02287)上。

Aspidospermidine,N-Methylaspidospermidine,N-Acetylaspidospermidine和Aspidospermine具有复杂的[6.5.6.6.5]五环二氢吲哚骨架，包括四个连续的手性中心，其中两个季碳手性中心，在合成上具有很大的挑战性。该类天然产物具有抗肿瘤、抗菌等多种生物活性，但天然来源不足，限制了对其活性的进一步研究。刘永祥教授课题组通过Brnsted酸催化的色胺炔酰胺级联环化策略实现了该类天然产物的全合成，为后续衍生物的制备和化学生物学研究提供了物质基础。

课题组从廉价易得的色胺出发，在碱性条件下通过两步保护制备出色胺衍生物11随后与溴代炔烃侧链发生铜催化的偶联反应合成色胺炔酰胺16，再经保护基脱除和Ley氧化反应制备出关键中间体10，最后经Brnsted酸催化高效的合成四环吲哚骨架9。值得注意的是，四环吲哚骨架9可以以几十克规模进行合成，为后续该类天然产物的全合成提供了重要保障。

基于四环吲哚骨架9的十克级规模合成，课题组又简洁地实现了共同中间体5的克级规模合成。通过钠萘溶液脱除Ts保护基，随后在碱性条件下发生N-烷基化后，再经碘代反应得到偶联前体8。接下来，化合物8发生Stille偶联和催化氢化反应成功的引入乙基，再经Finkelstein反应合成化合物19。通过银介导的Stork烯胺烷基化串联亚胺还原成功构建了D环，最后经过羰基还原和Barton脱羟基反应克级规模的制备出共同五环骨架5。

课题组由五环共同中间体5出发，酸性条件下脱除PMB保护基得到天然产物Aspidospermidine，随后进行N-甲基化和N-乙酰化分别得到天然产物N-Methylaspidospermidine和N-Acetylaspidospermidine。并在天然产物N-Acetylaspidospermidine的基础上通过Pd催化的C-H氧化一步引入甲氧基，实现邻位烷氧基化得到天然产物Aspidospermidine。

沈阳药科大学刘永祥教授为本文通讯作者，博士生杨璐为第一作者，沈阳药科大学为独立完成单位。该工作得到了国家自然科学基金资助项目、辽宁省百千万人才工程、辽宁省兴辽英才计划等项目的资助。

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来源：科研处

编辑：韩冰岩

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