上海科技大学iHuman研究所团队成功解析人源大麻素受体三维精细结构

上海科技大学iHuman研究所的科研团队在人体细胞信号转导研究领域取得重大突破，成功解析了人源大麻素受体（human Cannabinoid Receptor 1, CB₁）的三维精细结构，为高特异性、低副作用的药物设计开启新篇章。10月20日，该项成果以“Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB₁”为题，在国际顶尖学术期刊《Cell》上发表。该课题的主要工作——结构生物学研究在上科大完成，iHuman研究所副所长、教授刘志杰，创始所长、特聘教授Raymond Stevens是论文的共同通讯作者，刘志杰课题组博士研究生华甜（与中科院生物物理研究所联合培养）是论文第一作者，上科大是第一完成单位。

人源大麻素受体（CB₁）是人类中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)之一。大麻作为药物使用已有几千年的历史，前人研究结果显示，CB₁是大麻主要有效成分——四氢大麻酚（⁹-tetrahydrocannabinol, THC）的主要作用靶点,是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在药物靶点。然而，由于长期以来缺乏CB₁的结构信息，基于CB₁的药物研发并不顺利，在过去几年中多个国际药企以CB₁为靶点的新药研发项目均因严重的副作用终止，造成巨大的经济损失。

人体中80%的细胞跨膜信号转导以及40%的上市药物均与GPCR相关。“GPCR与其配体复合物的精细三维结构十分有助于了解药物分子如何影响细胞信号转导，并且可以有效提高药物设计的针对性”。刘志杰教授说。

与CB₁特异性结合的小分子拮抗剂在治疗肥胖及相关并发症、精神性疾病、多发性硬化症和尼古丁成瘾等方面显示了不俗的效果。2006年，首个CB₁特异性拮抗剂利莫那班（Rimonabant）获得了欧洲医学委员会（EMA）的上市批准，用于肥胖症的治疗。然而，在美国，该药物却因为可能引发焦虑、抑郁、自杀倾向等精神方面的副作用，而被美国食品药品监督管理局（FDA）禁止使用。由于缺乏对利莫那班与CB₁相互作用的分子层面了解，至今人们对减轻CB₁药物副作用的努力收效甚微。因此，获得CB₁-拮抗剂复合物的三维精细结构，分析其作用机制，可以对CB₁拮抗剂类药物的研发提供新的突破方向及解决方案。“CB₁的结构信息对于内源性大麻素系统的功能机制研究极其重要，是长期以来困扰该领域的难题，我们很高兴取得了这一历史性突破”，Raymond Stevens特聘教授说。

刘志杰课题组博士研究生华甜和其它研究人员共同努力，成功解析了CB₁与小分子拮抗剂AM6538复合物的精细晶体结构，分辨率达到2.8埃（1埃= 10^-10米）。特别重要的是，该晶体结构揭示了CB₁结合AM6538的复杂疏水结合口袋（binding pocket）。AM6538非共价的紧密结合模式使其具备了成为长效缓释药物分子的巨大潜力，该特性也是治疗成瘾障碍药物的基本要求。此外，通过基于CB₁三维结构的分子对接及动力学模拟分析，该团队还获得了不同类型的小分子激动剂与CB₁的结合方式，揭示了配体小分子与CB₁相互作用的新模式。总之，该研究获得的CB₁三维精细结构对设计更加特异、副作用更小的拮抗剂类药物具有极大的促进作用。

在今年8月召开的全国卫生与健康大会上，习近平总书记发表重要讲话，强调没有全民健康，就没有全面小康，要把人民健康放在优先发展的战略地位。上海科技大学在筹建时就将与人类健康密切相关的生命科学和技术作为三大发展领域之一，设立了生命科学与技术学院。同时，学校还成立了免疫化学研究所和iHuman研究所，分别聚焦于抗体药物的研发，以及人体细胞信号转导的基础和应用研究。此次iHuman研究所在GPCR结构解析方面取得的重大原创突破，将为我国生物医药产业的发展注入新的动力，为全民健康的提升做出新的贡献。

上海科技大学位于浦东张江，是上海建设具有全球影响力的科技创新中心的重要力量。学校正在与中科院上海分院科研院所等单位合作，负责或参与活细胞成像平台、超强超短激光、自由电子激光3个张江综合性国家科学中心的重大科技基础设施项目，实施一系列重大科学研究项目，力争为上海科创中心建设做出重要贡献。截至2016年9月，学校的四个学院、两个研究所（包括iHuman研究所）已经建立了111个研究组，科研工作全面开展，像人源大麻素受体三维结构解析这样的高水平科研成果正在不断涌现，这些科研突破也正是上海科创中心建设的重要成果之一。

论文链接：http://www.网址未加载/cell/fulltext/S0092-8674(16)31385-X

iHuman研究所和上海科技大学简介

iHuman研究所（http://ihuman.shanghaitech.edu.cn/Chinese）是一个隶属于上海科技大学的国际化高水平研究机构。研究所聚集了一大批从事人体细胞信号转导的国内外知名学者，通过整合多种研究方法，聚焦于与人类重大疾病相关的细胞信号转导基础和应用研究。

细胞表面受体，如GPCR及其相关的细胞内蛋白，负责人体内细胞与细胞间的沟通以及细胞和其微环境的交流，进而广泛参与各项生理活动。正由于它们在生物学中的核心作用，这些受体成为调节生理性反应、对抗众多病理状况和疾病的理想靶标，同时也是理解人类进化、提高人类自身认知的核心。

上海科技大学（http://www.shanghaitech.edu.cn）是一所由上海市政府和中国科学院共同创办、共同建设，由上海市人民政府主管的全日制普通高校，2013年9月30日经教育部批准同意正式建立。上科大致力于服务国家经济社会发展战略，培养科技创新创业人才，提供科技解决方案及发挥思想库作用，积极投身高等教育改革，努力建设一所小规模、高水平、国际化的研究型、创新型大学。

上科大位于上海浦东张江高科技园中区，与上海同步辐射光源、中科院上海高等研究院、国家蛋白质科学研究（上海）设施等众多国家级科研机构和大科学设施融为一体，与张江高新区的产业界、投资界有机衔接，是正在建设中的张江综合性国家科学中心的重要组成部分。学校瞄准物质科学与技术、生命科学与技术、信息科学与技术的前沿领域同时开展教授个体科研和围绕重大目标的团队科研，构建科技进步驱动产业发展的完整创新价值链，针对国家在转型发展过程中所面临的一系列严峻挑战，探索基于科技创新的解决方案。

人源大麻素受体（CB₁）与拮抗剂AM6538复合物的结构展示图。CB₁三维结构以浅黄色卡通图表示；拮抗剂AM6538以橙色棍状模型表示。左上角小分子为四氢大麻酚的分子结构式；右上角小分子为拮抗剂AM6538的分子结构式。

A: 人源大麻素受体（CB₁）与拮抗剂AM6538复合物结构的侧视图。CB₁的结构以灰色卡通图表示，拮抗剂AM6538以绿色棍状模型表示。B: 人源大麻素受体（CB₁）与拮抗剂AM6538复合物结构的俯视图。

iHuman研究团队成员合影。从左至右：濮梦辰、水雯箐、赵素文、刘志杰、华甜、Raymond Stevens、曲露、吴屹然、李珊珊