CPU前沿｜最新科研进展

栏目介绍

《最新科研进展》主要向您报道上一个月的药大最新科研进展。希望能方便广大CPUer更多了解药大科研情况。科技创新，砥砺前行。（以下文章按照影响因子排序。）

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NanoLett|莫然教授团队报道蛋白和小分子药物共载递送新策略

2018年3月16日，纳米材料学领域权威期刊Nano Letters(影响因子 12.712)在线发表了中国药科大学药物科学研究院莫然教授课题组和北卡罗来纳大学顾臻教授课题组的合作研究成果——Hierarchical Nanoassemblies-Assisted Combinational Delivery of Cytotoxic Protein and Antibiotic for Cancer Treatment。莫然教授课题组博士研究生刘孟和沈诗洋分别为论文的第一作者和共同第一作者，莫然教授为通讯作者，顾臻教授为共同通讯作者。

近期，莫然教授团队在蛋白类药物递送系统领域的研究取得了丰硕的成果(Adv Funct Mater | 莫然团队报道肿瘤特异性自降解纳米凝胶递送抗癌蛋白药物，Nano Lett | 莫然课题组和南工大合作报道新型酶促系统用于蛋白药物递送)。此项工作中，课题组利用分级组装纳米复合体(R-rNC/Doc/aNG)递送核糖核酸酶A(RNase A)，并针对肿瘤干细胞样细胞(CSCs)，共载具有抗CSC作用的抗生素多西环素(Doc)(Fig. 1)。R-rNC/Doc/aNG在肿瘤的酸性微环境下发生降解，释放出小尺寸负载RNase A的纳米囊(R-rNC)以及小分子药物Doc。R-rNC和Doc渗入肿瘤组织，进入肿瘤细胞。R-rNC在细胞内高还原性环境下释放RNase A，降解RNA，杀死肿瘤细胞；Doc通过抑制线粒体生物合成，杀死肿瘤干细胞，发挥协同作用，有效抑制肿瘤的生长。

Fig 1. 分级组装纳米复合体递送示意图

此项工作构建了分级组装纳米复合体递药系统，克服蛋白递药过程中的多种生理屏障，并结合清除肿瘤干细胞策略，增强抗肿瘤效果，为纳米共递药系统的发展及肿瘤联合治疗提供了新技术。该研究获得国家自然科学基金面上项目、江苏省自然科学基金杰出青年基金等科研项目的资助，并得到天然药物活性组分与药效国家重点实验室和江苏省代谢性疾病药物重点实验室公共平台的大力支持。

2

AdvFunctMater|莫然团队报道肿瘤特异性自降解纳米凝胶递送抗癌蛋白药物

近日，材料学领域知名期刊Advanced Functional Materials(影响因子 12.124)发表了莫然教授团队的最新科研成果——Tumor-Specific Self-Degradable Nanogels as Potential Carriers for Systemic Delivery of Anticancer Proteins。硕士研究生朱秋文同学和陈晓杰同学为本文的共同第一作者，莫然教授为通信作者。

Fig 1. 药物递送设计思路

稳定性差、生物利用度低等因素制约了蛋白类药物的发展，因此开发高效的蛋白类药物递送系统显得尤为重要。莫然教授团队早前已经报道了利用寡肽水凝胶递送蛋白类药物(Nano Lett | 莫然课题组和南工大合作报道新型酶促系统用于蛋白药物递送)。此次，莫然教授团队报道了肿瘤特异性自降解纳米凝胶高效递送抗肿瘤蛋白类药物。在透明质酸骨架中引入甲基丙烯酸和胆甾醇基团得到衍生的透明质酸(cm-HA)。cm-HA可以在水溶液中通过胆甾醇基团的疏水相互作用自组装形成交联的纳米凝胶(pNG)。cm-HA中的甲基丙烯酸基团可以进一步增强纳米凝胶的稳定性，从而得到协同交联纳米凝胶(cNG)。此外，HA骨架可以和多种肿瘤细胞高表达的CD44受体结合，实现肿瘤靶向。cNG载有DNase I和无活性的aHAase(D/aH-cNG)。肿瘤的酸性环境可以部分激活aHAase，促进D/aH-cNG在肿瘤组织中扩散。D/aH-cNG通过CD44介导的细胞内吞作用进入肿瘤细胞后，aHAase被内吞体的酸性环境完全激活，从而导致cNG完全降解，快速释放DNase I，从而水解肿瘤细胞DNA导致肿瘤细胞死亡。

此项工作巧妙运用肿瘤微环境的酸性特征，设计酸性激活型自降解纳米凝胶。基于HA的协同交联纳米凝胶具有高载药量、高稳定性的特点。这一策略为蛋白类药物的递送提供了新的手段。

3

AngewChem|顾月清、陈海燕团队报道端粒酶响应型药物递送新策略

2018年3月23日，化学领域顶级期刊Angewandte Chemie International Edition（影响因子 11.994）在线发表中国药科大学工学院院长顾月清教授团队最新科研成果——A Telomerase Responsive DNA‐icosahedron for Precise Delivery of Platinum‐nanodrug to Cisplatin‐resistance Cancer。马祎博士和博士生王朝辉同学为本文的共同第一作者，顾月清教授和陈海燕教授为本文的共同通信作者。

早在2016年，顾月清教授团队就针对端粒酶设计了特异性的肿瘤诊治一体化药物递送系统(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3304 –3308)。在此工作基础之上，顾月清教授团队此次设计了端粒酶响应型DNA二十面体用于递送铂类纳米粒治疗对顺铂耐药的肿瘤。每个二十面体由15条特定设计的DNA序列组成，铂纳米粒包裹在其中。在端粒酶的作用下，二十面体被分成两半，铂纳米粒从而释放出来，进入细胞核导致细胞DNA损伤，降低肿瘤细胞对药物的外排作用，从而解决耐药的问题。

Fig 1. 端粒酶响应型药物释放策略

本工作巧妙地构建端粒酶响应型释药模块，通过装载铂纳米粒，杀伤肿瘤细胞。体内外实验结果表明这一策略不仅仅可以在肿瘤部位精准递药，还可以增强对耐药肿瘤细胞的抗肿瘤效果，而对正常组织器官毒性较小。这一策略有望得到拓展以递送不同的抗肿瘤药物。

4

PNAS|杨勇教授团队报道慢性应激促炎症性肠病新机制

近日，权威期刊Proceedings of National Academy of Sciences(影响因子 9.661)在线发表了中国药科大学药物科学研究院副院长、新药安全评价研究中心主任杨勇教授团队的最新科研成果——Chronic stress promotes colitis by disturbing the gut microbiota and triggering immune system response。高兴华博士、博士生曹秋华和程琰同学为本文的共同第一作者，杨勇教授和Lutz Birnbaumer教授为本文的共同通信作者。

随着炎症性肠病的发病率逐年攀升，对炎症性肠病的研究也越来越引起重视。杨勇教授团队的研究发现慢性应激可以导致弱炎症反应并且加快DSS诱导的结肠炎的进展。进一步研究发现，在DSS诱导结肠炎的小鼠中，慢性应激可以扰乱免疫系统并且激活IL-6/STAT3信号通路。但是在IL6-/-小鼠中，慢性应激仍可以加重结肠炎的进程。这意味着IL-6并不是根本原因。由于肠道菌群在免疫系统中的重要地位逐渐被揭示，研究人员将视线集中到了肠道菌群对炎症性肠病的影响，发现慢性应激可以扰乱肠道菌群，触发免疫系统应答从而促进DSS诱导的肠炎。此项工作突破性地将慢性应激与肠道菌群失调联系起来，揭示了慢性应激加重结肠炎的深层次机制。

总而言之，这项研究进一步揭示了肠道菌群和宿主的相互作用，为今后研发治疗抑郁或者炎症性肠病提供了新的治疗策略。

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Small|周建平、丁杨团队封面文章报道新型脂蛋白递药系统

2018年3月25日，中国药科大学药剂系周建平教授团队的最新科研成果“Deep Tumor Penetrating Bioparticulates Inspired Burst Intracelluar DrugRelease for Precision Chemo-Phototherapy”以Front Cover（封面文章）的形式发表于材料科学领域知名期刊“Small”（影响因子8.643）。本文的通讯作者分别为周建平教授、丁杨副教授，博士生研究生王若宁为本文第一作者。早于2016年（Journal of Controlled Release, 2016, 235, 134-146），周教授课题组首创提出了“先拆分-后重组”策略制备同源仿生脂蛋白纳米载药系统，具有制备工艺简单、载药量高、绿色环保和成果易转化等特征，为仿生纳米药物载体平台研发提供了新思路和新方法。

封面文章

该工作中选用肿瘤靶向穿透肽修饰同源仿生高密度脂蛋白纳米粒，同时荷载化疗药物及近红外荧光探针，并通过在体荧光成像实现肿瘤病灶的精确定位，而近红外光可激活细胞内光敏剂启动光化学反应，产生强有力的活性氧簇，裂解内吞囊泡（内涵体/溶酶体），使药物迅速逃逸并递送至胞内靶位，从而达到精准的化疗-光疗联合治疗目的。本项工作设计的功能脂蛋白纳米粒兼具化疗-光疗的抗肿瘤协同诊疗模式。相信在不久的将来，基于脂蛋白药物递送系统的研究将为肿瘤患者带来福音。

6

JMedChem|张灿教授团队报道抗肿瘤VDR调节剂研发最新进展

近日，药物化学领域权威期刊J Med Chem(影响因子 6.259)在线发表了中国药科大学新药研究中心张灿教授团队在抗肿瘤VDR调节剂药物研发领域的最新成果——Further Developments of the Phenyl-Pyrrolyl Pentane Series of Non-steroidal Vitamin D Receptor Modulators as Anticancer Agents。博士研究生郝玫茜和师资博士后侯思源博士为本文的共同第一作者。

Fig 1. 已报道的VDR调节剂和本文化合物设计思路

VDR全称Vitamin D3 receptor，是核受体超家族的一员。此项研究中，张灿教授团队设计合成了26个具有苯基-吡咯基戊烷骨架的非甾体维生素D类似物。基于课题组早先报道的VDR调节剂sw22，研究人员保留了其结构中可与VDR疏水空腔形成相互作用的苯基-吡咯基戊烷骨架。随后将苯环的侧链的结构进行修饰，调整羟基位置以提高生物活性。进一步改变吡咯环侧链的取代基，进行深入的构效关系研究(Fig 1)。对四种VDR高表达的肿瘤细胞进行抗增殖活性筛选发现，所设计、合成的化合物有着很好的抗增殖活性，而化合物对正常细胞毒性较小。更深入的体内外研究发现，化合物11b和11g可以显著抑制荷瘤鼠肿瘤增长，并且不会导致血清钙水平升高或者动物体重降低，这表明11b和11g有着长期用药的潜力。

Fig 2. 化合物结构

此项工作在课题组前期研究的基础之上，设计并合成了一系列活性更好VDR调节剂，其中化合物11b和11g有着良好的抗肿瘤活性和安全性，或可成为化疗药物候选化合物。

7

JMedChem|黄张建、张奕华团队在抗肿瘤及抗肺动脉高压药物研究方面取得阶段性进展

近期，黄张建特聘研究员、张奕华教授团队在药物化学领域权威期刊JournalofMedicinalChemistry(影响因子6.259)连发三文，报道了团队近期在抗肿瘤及抗肺动脉高压药物研究方面的阶段性进展。 该团队与加拿大阿尔伯塔大学Knaus教授合作，巧妙利用肿瘤细胞过度表达的谷胱甘肽S-转移酶（GSTπ）催化底物谷胱甘肽（GSH）形成GS–的分子机理，设计、合成了O2-磺酰乙基偶氮鎓二醇盐衍生的GSH类似物，其磺酰基α位的氢可被GSTπ的7位酪氨酸酚氧负离子摄取而离去，触发β-消除反应，继而释放NO，选择性地产生强效的体内外抗肿瘤活性（Fig.1）。

该工作于2018年2月8日发表，题目为GlutathioneS-Transferaseπ-ActivatableO2-(SulfonylethylDerived)DiazeniumdiolatesPotentlySuppressMelanomainVitroandinVivo。

Fig1.GSTπ激活GSH类似物，

释放NO，产生抗肿瘤活性。

此外，应用骨架跃迁原理，设计、合成了天然产物荜菝酰胺的类似物4（Fig.2），它不仅可选择性地抑制结肠癌细胞HCT-116的生长，还可抑制其侵袭和转移，其机制是4抑制该细胞中的Akt和GSK-3β磷酸化，减少TGF-β1诱发的上皮间质间质转变和Wnt/β-catenin通路的激活。相关成果以“NovelLigustrazine-BasedAnalogsofPiperlonguminePotentlySuppressProliferationandMetastasisofColorectalCancerCellsinVitroandinVivo”为题于2018年2月9日发表。

Fig2.应用骨架跃迁原理，

设计荜菝酰胺/川芎嗪杂合物。

该团队秉承“基于疾病，基于临床”的药物研发指导思想，与江苏省人民医院王虹教授课题组合作，研究抗肺动脉高压（PAH）药物。团队首先提出舒张肺动脉血管的同时抑制肺血管重构可能更有效地治疗PAH的科学设想，采用α-氰基-α,β-不饱和酮的前药策略，将临床III期治疗PAH的药物CDDO-Me与NO供体药物异山梨醇单硝酸酯（ISMN）偶联，得到化合物CDDO-NO。结果发现，CDDO-NO经雾化吸入给药后，主要在肺部水解为CDDO-Me和ISMN，前者产生抗炎、抗氧化、抑制肺动脉血管重构的作用，而后者缓慢释放少量的NO，发挥舒张肺动脉血管活性，二者协同作用，高效抑制PAH（Fig.3）。

此项工作于2018年1月29日发表，题目为IdentificationofaNovelHybridizationfromIsosorbide5-MononitrateandBardoxoloneMethylwithDualActivitiesofPulmonaryVasodilationandVascularRemodelingInhibitiononPulmonaryArterialHypertensionRats。

Fig3.具有舒张肺动脉血管/抑制肺血管重构双重作用的抗PAH药物CDDO-NO（2）的设计

据悉，自2008年以来，黄张建、张奕华教授团队在JournalofMedicinalChemistry杂志上已发表论文22篇，其中2017年至今已发表6篇(黄张建、张奕华教授团队报道抗糖尿病肾病药物研发最新进展)。

8

DrugMetabDispos|王广基院士团队报道去氧鬼臼毒素最新研究成果

近日，药代动力学领域权威期刊DrugMetabolismandDisposition报道了王广基院士、郝海平教授、周芳研究员团队在新型抗肿瘤药物去氧鬼臼毒素研究的最新成果——APromisingMicrotubuleInhibitorDeoxypodophyllotoxinExhibitsBetterEfficacytoMulti-DrugResistantBreastCancerthanPaclitaxelviaAvoidingEffluxTransport。博士研究生臧筱洁同学为本文的第一作者。

一直以来，多重耐药极大地限制了微管靶向药物在临床使用，同时也是癌症治疗中预后不良的主要因素。本研究发现Deoxypodophyllotoxin（去氧鬼臼毒素，DPT）有希望成为克服这些困难的候选药物。据了解，DPT是由中国药科大学医药化工研究所朱雄研究员、吴葆金研究员主导研发，具有自主知识产权的国家Ⅰ类抗肿瘤新药，此前已转让给浙江尖峰药业，并于2017年获得Ⅰ至Ⅲ期药物临床试验批件。 该项研究发现，针对紫杉醇（PTX）敏感的MCF-7/S或获得性耐药MCF-7/Adr（MCF-7/A）的异种移植小鼠，DPT可显著抑制其体内的肿瘤生长。同时，DPT在两种肿瘤中表现出相似的蓄积，而PTX在耐药肿瘤中表现出较低的蓄积。此外，实验发现DPT并非P-糖蛋白（P-gp），乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药物耐药相关蛋白2（MRP2）的底物，表明了DPT相对于紫杉醇等传统抗肿瘤药物有着更好的抗耐药活性，这为进一步临床研究打下了坚实的基础。该项工作也是产学研协同创新的标志性成果，有望为临床上乳腺癌等肿瘤的治疗，特别是抗耐药性肿瘤提供新的治疗策略。

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来源：CPUinsight

编辑：高玥